【內(nèi)容摘要】：微管是細(xì)胞骨架的主要成分，在細(xì)胞分裂中起重要效能，所以，微管蛋白是抗腫瘤藥物的一個(gè)重要指標(biāo)，微管蛋白抑制劑已成為一類有效的抗癌藥物，作用于微管系統(tǒng)。本文主要闡述了幾種主要和新型的微管抑制劑的作用機(jī)制和研究進(jìn)展，包括作用于秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn)的微管蛋白抑制劑、Stathmin、紫杉醇、埃坡霉素類、Eribulin、Discodermolide、諾斯卡品以及那可丁及其衍生物。
【關(guān)鍵詞】: 微管 微管抑制劑 抗腫瘤 微管蛋白
細(xì)胞骨架的主要成分是微管。以一個(gè)聚合和解聚反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的存在下，細(xì)胞形態(tài)，細(xì)胞增殖，該組合物以及運(yùn)輸和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的維持在細(xì)胞的細(xì)胞器中起重要作用。微管靶向抗癌藥物在其動(dòng)力學(xué)特性的作用下，或促進(jìn)解聚或抑制聚合反應(yīng)，從而直接影響到的有絲分裂，以達(dá)到影響許多細(xì)胞的正常功能，使終止細(xì)胞分裂的M 期。
癌癥嚴(yán)重威脅人類生命，是常見和多發(fā)病，其死亡率僅次于心血管疾病，排在第二位。誘發(fā)腫瘤的因素包括不良的飲食習(xí)慣，以及遺傳因素和環(huán)境因素。因?yàn)樵谟薪z分裂過程中作用關(guān)鍵，微管成為抗腫瘤藥物研究中的重要關(guān)注點(diǎn)。作用在微管的主要藥物，目前可分為兩類：一類為促進(jìn)微管蛋白聚合，紫杉醇（paclitaxel），其為代表; 另一個(gè)地方，以促進(jìn)微管蛋白解聚，以長(zhǎng)春花堿（vinblastine）為代表。本文主要闡述一下幾種常見和新型微管抑制劑的研究進(jìn)展。
1 作用于秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn)的微管蛋白抑制劑
1.1 秋水仙堿及其類似物
秋水仙堿(colchicine) 有較強(qiáng)的抗白血病活性，故對(duì)其進(jìn)行的類似物開發(fā)研究，其目的在于降低治療腫瘤臨床應(yīng)用中的毒性問題，。ZD6126 是秋水仙堿類似物，是一種新型的血管靶向抗癌藥物，它通過破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞骨架的微管，從而導(dǎo)致選擇性阻斷腫瘤血管發(fā)生和腫瘤壞死。
1.2 CA-4 及其類似物
Combretastatin A-4 結(jié)構(gòu)上與秋水仙堿比較類似，CA-4P 可以被選擇性的激活在腫瘤的血管中，在CA-4 的目標(biāo)釋放能起到抗血管生成，抗腫瘤作用。
2 Stathmin
近年來，越來越多研究報(bào)道Stathmin 在多種惡性腫瘤中表達(dá)增高。
tathmin 通過整合體內(nèi)外不同信號(hào)影響微管動(dòng)力學(xué)變化，從而影響細(xì)胞周期，與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化等密切相關(guān)[5];Belletti 等的研究發(fā)現(xiàn)，增加Stathmin 蛋白的蛋白質(zhì)的表達(dá)或提高其活性，可以使移動(dòng)本地化的組織肉瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
有效抑制Stathmin 蛋白在惡性腫瘤的表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，同時(shí)也協(xié)同抗微管藥物起到良好的抗腫瘤作用。Stathmin 蛋白的生物療法可能是治療癌癥的前景好目標(biāo)。
3 紫杉醇
紫杉醇是目前已知的最有效的抗腫瘤化療藥物之一。但它的來源相對(duì)較為局限，僅僅是從葉，樹皮等天然紫杉提取物，通常被認(rèn)為是主要的靶標(biāo)位點(diǎn)的紫杉醇是微管蛋白或微管系統(tǒng)， 該系統(tǒng)隨著有絲分裂紡錘體的β- 微管蛋白結(jié)合蛋白的微管形成，以促進(jìn)微管組裝和微管，防止微解聚的穩(wěn)定性，使細(xì)胞分裂周期停滯在G2/M 期，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
紫杉醇是過去幾十年發(fā)現(xiàn)的最好的天然抗腫瘤藥物之一， 在預(yù)測(cè)紫杉醇，紫杉醇敏感的分子監(jiān)測(cè)的功效，根據(jù)分子的表達(dá)來預(yù)測(cè)藥物的臨床療效，改善癌癥疾病的治療中使用之前是治療的理想模式的“個(gè)體化治療的原則”。
4 坡霉素類
近年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)埃坡霉素類(e—pothilones) 的報(bào)道很多，還包括埃坡霉素和穩(wěn)定微管的微管蛋白聚合，紫杉醇和其結(jié)構(gòu)，它有一個(gè)簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)，更好的水溶性，增強(qiáng)的生物活性相比，抗性腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇是更具破壞性的，但相對(duì)于紫杉醇，而不是它的內(nèi)毒素活性。目前有五個(gè)埃博霉素類藥物進(jìn)入臨床研究，預(yù)計(jì)甚至比更有效地成為紫杉醇抗癌藥物，抗癌藥物在國(guó)內(nèi)外掀起了新的一波研究。
5 新型非紫杉類微管動(dòng)力抑制劑——Eribulin
Eribulin 是一種非紫杉類微管抑制劑，通過抑制微管的運(yùn)動(dòng)， 從而表現(xiàn)出抗有絲分裂的作用，引起腫瘤細(xì)胞的凋亡。主要作用是通過微管蛋白抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂紡錘體，改變微管動(dòng)力學(xué)，使有絲分裂過程中導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。
Eribulin 近期已經(jīng)通過FDA 的批準(zhǔn)，準(zhǔn)許上市。它的優(yōu)勢(shì)在于其作用于微管的方式與目前使用的作用于微管的藥物不相同，適合用來治療對(duì)原有藥物產(chǎn)生耐藥的患者。
6 抗腫瘤藥物——Discodermolide
Discodermolide 具有穩(wěn)定微管的作用，能有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，使腫瘤細(xì)胞周期停滯在G2/M 期［10］，通過細(xì)胞凋亡使腫瘤細(xì)胞死亡。但是，在紫杉醇抗腫瘤細(xì)胞系的疾病， Diseodermolide 不能完全代替紫杉醇，但可以一起使用，以增加紫杉醇的療效。
7 微管抑制劑——諾斯卡品
諾斯卡品與微管蛋白結(jié)合可以有效的使微管蛋白的動(dòng)態(tài)性能發(fā)生改變，主要是通過延長(zhǎng)微管蛋白靜止期來實(shí)現(xiàn)。諾斯卡品不顯著改變微管蛋白聚合體的質(zhì)量和結(jié)構(gòu)，但可以通過激活紡錘體檢查點(diǎn)來阻滯細(xì)胞的有絲分裂周期。
8 微管抑制劑那可丁及其衍生物
在篩查的隨機(jī)過程的結(jié)構(gòu)相似的化合物秋水仙堿抗腫瘤作用，研究人員發(fā)現(xiàn)，那可丁（noscapine）的抗腫瘤活性。最近發(fā)現(xiàn)的諾斯卡品和它們的衍生物可以作用于微管，通過抑制其動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定性，以達(dá)到干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂的效果，起到抗腫瘤作用。
實(shí)驗(yàn)表明，那可丁對(duì)一些類型的神經(jīng)膠質(zhì)瘤是有效的，對(duì)多種黑色素瘤也有抑制作用，還有與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的潛力。對(duì)那可丁衍生物的研究發(fā)現(xiàn)，其抗腫瘤活性較那可丁更勝一籌。
9 小結(jié)
惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，也是醫(yī)學(xué)界的一大難題。抗癌藥物的一個(gè)重要的研究方向，是從天然產(chǎn)物中提取和簡(jiǎn)化的活性成分的結(jié)構(gòu)和發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的新穎結(jié)構(gòu)。現(xiàn)代研究已經(jīng)表明，許多含有該類因素的生物體，包括生物堿類，萜類化合物，類黃酮，植物多糖，多酚類，生物有機(jī)的酸和木酚素等化合物具有抗腫瘤作用，尚未闡明其藥理作用的機(jī)制。含有這些活性成分的天然產(chǎn)品種類較多，而且資源十分豐富，發(fā)展和應(yīng)用前景。目前，通過各種有效成分和化學(xué)轉(zhuǎn)型和結(jié)構(gòu)修改， 以便找到更簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)的構(gòu)效關(guān)系研究，效果更強(qiáng)，毒性更小， 更適合于進(jìn)行批量工業(yè)化生產(chǎn)的新藥，已成為藥物研究的抗腫瘤的重要領(lǐng)域。
【參考文獻(xiàn)】:
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