【摘要】  自然殺傷細(xì)胞(簡(jiǎn)稱NK細(xì)胞)是人類抗腫瘤及抗感染免疫、清除異己細(xì)胞的第一道天然防線，自20世紀(jì)70年代被發(fā)現(xiàn)后，一直是國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)，該文綜述了目前NK細(xì)胞的亞群、受體、免疫效應(yīng)機(jī)制及臨床應(yīng)用等方面的研究現(xiàn)狀。

【關(guān)鍵詞】  自然殺傷細(xì)胞;現(xiàn)狀;綜述文獻(xiàn)

20世紀(jì)70年代初學(xué)者在研究T細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的特異殺傷時(shí)發(fā)現(xiàn)正常對(duì)照組大鼠或小鼠的脾細(xì)胞可以象腫瘤免疫小鼠的脾細(xì)胞一樣殺傷某些腫瘤細(xì)胞，繼而在正常人外周血發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞可以天然殺傷某些癌癥來(lái)源的癌細(xì)胞。由于這些細(xì)胞的殺傷功能的出現(xiàn)不需要預(yù)先免疫致敏，故取名為自然殺傷細(xì)胞(NK cells)。學(xué)者們進(jìn)而提出了NK細(xì)胞為機(jī)體的Innate Immunity的主要承擔(dān)者，并發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞不僅對(duì)癌細(xì)胞，對(duì)病毒、胞內(nèi)寄生菌和老化變異細(xì)胞亦具有極強(qiáng)的清除能力，充分證實(shí)了NK細(xì)胞在人體中的重要作用。本文就目前關(guān)于NK細(xì)胞的亞群、NK細(xì)胞受體、免疫效應(yīng)機(jī)制及臨床應(yīng)用等方面的研究現(xiàn)狀作一綜述。

　　1 NK細(xì)胞的亞群機(jī)械論文發(fā)表

　　人類NK細(xì)胞約占外周血全部淋巴細(xì)胞的5%～15%，表達(dá)CD56表面抗原，不表達(dá)CD3表面抗原。根據(jù)CD56抗原的不同表達(dá)，NK細(xì)胞可分為兩大亞群,90%～95%NK細(xì)胞為CD56dimCD16bright細(xì)胞, 僅有少部分NK細(xì)胞為CD56brightCD16dim/neg細(xì)胞。CD56brightCD16�睳K細(xì)胞以分泌細(xì)胞因子如IFN�拨脼橹饕�功能,CD56dimCD16+NK細(xì)胞以殺傷功能為主。靜息CD56dim和CD56bright細(xì)胞亞群的NK細(xì)胞受體表達(dá)的特征不相同[1-2]，靜息CD56brightNK細(xì)胞高水平表達(dá)C-型凝集素CD94/NKG2家族受體，只有很少部分表達(dá)殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(killer�瞔ellimmunoglobulin receptor, KIR);靜息CD56dimNK細(xì)胞則兩個(gè)家族的受體都相對(duì)高水平表達(dá)[3]。CD56brightNK細(xì)胞恒定表達(dá)高、中度親和力的白介素-2受體(IL��2R)，低濃度的IL��2即可在體內(nèi)或體外刺激其擴(kuò)增[4-5]。相反，靜息的CD56dimNK細(xì)胞只表達(dá)中度親和力的IL��2R，即使高濃度的IL��2刺激也只產(chǎn)生微弱增殖反應(yīng)[6]。對(duì)K562等NK細(xì)胞敏感的靶細(xì)胞靜息CD56dimNK細(xì)胞較CD56brightNK細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，但經(jīng)IL��2或IL��12刺激活化后CD56brightNK細(xì)胞可產(chǎn)生與CD56dimNK細(xì)胞相似甚至更強(qiáng)的細(xì)胞毒活性[7]。小鼠NK細(xì)胞根據(jù)CD27分子表達(dá)水平可分為CD27bright 和CD27dim 兩個(gè)亞群。這兩群細(xì)胞與人類CD56bright和CD56dim細(xì)胞亞群有相似的特征,但并不完全相同。CD27brightNK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子功能強(qiáng)于CD27dimNK細(xì)胞,而CD27dimNK細(xì)胞優(yōu)勢(shì)表達(dá)Ly49及KIRG1等受體,古其殺傷功能強(qiáng)于CD27brightNK細(xì)胞。另外,CD27brightNK細(xì)胞特異性高表達(dá)CXCR3分子,其細(xì)胞遷移功能強(qiáng)于CD27dimNK細(xì)胞[8] 。

　　2 NK細(xì)胞受體及識(shí)別機(jī)制

　　NK細(xì)胞與T、B 淋巴細(xì)胞不同，它不表達(dá)抗原特異性受體，發(fā)揮功能主要依賴于NK細(xì)胞能夠表達(dá)多種能與MHC或非MHC配體結(jié)合的受體，傳遞抑制或激活信號(hào)，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的活性。根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同,NK細(xì)胞受體可分為兩類，一類是免疫球蛋白超家族，另一類是C型凝集素樣家族[9] ;按其功能不同可分為殺傷細(xì)胞抑制性受體(KIR)和殺傷細(xì)胞活化性受體(KAR) 兩類，激活性受體和抑制性受體通過(guò)與相應(yīng)的配體結(jié)合而傳遞激活性信號(hào)和抑制性信號(hào)，NK細(xì)胞抑制性信號(hào)與活化性信號(hào)之間的平衡決定NK細(xì)胞與靶細(xì)胞相互作用的結(jié)果。若抑制性信號(hào)為主NK細(xì)胞活性被抑制，靶細(xì)胞免遭殺傷，相反若激活信號(hào)為主NK細(xì)胞激活殺傷靶細(xì)胞。

　　2.1 抑制性受體

　　抑制性受體識(shí)別的特征是可識(shí)別細(xì)胞表面自身MHC�睮類分子，并將任何缺乏MHC�睮類分子的細(xì)胞作為外源或突變物質(zhì)處理。腫瘤細(xì)胞和被病毒感染的細(xì)胞可以通過(guò)MHC�睮類分子表達(dá)的缺失而逃逸CD8+細(xì)胞的監(jiān)測(cè)和殺傷，但卻成為NK細(xì)胞監(jiān)測(cè)和殺傷的目標(biāo)。由于每種NK細(xì)胞都至少表達(dá)一種MHC�睮分子抑制性受體，抑制受體與MHC�睮分子的結(jié)合可以抑制細(xì)胞的功能。一旦MHC�睮分子缺失或下調(diào)， 抑制細(xì)胞殺傷功能的因素就此消失或減弱，進(jìn)而被激活發(fā)揮殺傷功能。該理論被稱為“ 丟失自我(missing self)” 識(shí)別模式[10]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIRs)、嚙齒動(dòng)物淋巴細(xì)胞抗原49(LY49)復(fù)合體和CD94/NKG2A等一系列NK細(xì)胞抑制性受體, 這類抑制性受體除KIR2DL4外，在胞漿內(nèi)均有兩個(gè)ITIM，分別稱為N端ITIM和C端ITIM。N端ITIM發(fā)揮主要作用，C端ITIM僅起著加強(qiáng)抑制信號(hào)的作用。當(dāng)抑制性KIR與MHC分子結(jié)合后,引起KIR分子在膜中聚集，使ITIM中的酪氨酸發(fā)生磷酸化，主要傳導(dǎo)通路是激活蛋白酪氨酸磷酸酶SHP��1 (SH2 domain�瞓earing tyrosine phospharase)SHP��1活化后一方面使一些接合蛋白，如LAT、PLCγ和SLP276 等去磷酸化而激活，另一方面使活化通路中的蛋白如ZAP270PSyk等去磷酸化而失活，最終使得NK細(xì)胞傳遞抑制性信號(hào),對(duì)靶細(xì)胞不產(chǎn)生殺傷[11]。表達(dá)此類受體的基因在染色體上形成一個(gè)基因復(fù)合體(NKC),在人類定位于12號(hào)染色體上，在鼠內(nèi)定位于6號(hào)染色體。機(jī)械論文發(fā)表

　　2.2 激活性受體

　　目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的激活性受體包括CD16、NKp46、CD94/NKG2、NKG2D、CD244(此5個(gè)受體人、鼠共有)、NKp30、KIR2DS、NKp��44(此3個(gè)受體為人種屬)、CLY49D、LY49H、NKR�睵1C(此3個(gè)受體為鼠種屬)等，與抑制性受體相比之下,激活型不含有ITIM，不能直接產(chǎn)生信號(hào)，而是通過(guò)與其它含有免疫受體酪氨酸激活基序( ITAM)的分子進(jìn)行非共價(jià)連接而進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)。不同的激活型受體需要不同的接頭蛋白。短的KIR 利用膜錨定同源二聚體接頭分子(如DAP12 或KARAP)，通過(guò)其攜帶的ITAM序列,使得DAP12、Sky 酪氨酸激酶、磷脂酶C等被募集并發(fā)生磷酸化，從而激活MAPK級(jí)聯(lián),引起細(xì)胞活化[12 ] 。其它的激活型受體則是通過(guò)FcεRIγ同源二聚體 、FcεRIγPCD3ζ異源二聚體或CD3ζ同源二聚體進(jìn)行共價(jià)連接而傳導(dǎo)信號(hào)的[13 ]。

　　3 免疫效應(yīng)機(jī)制

　　3.1 細(xì)胞毒活性

　　NK細(xì)胞主要通過(guò)以下途徑發(fā)揮細(xì)胞毒作用： (1)鈣依賴的脫顆粒及釋放胞質(zhì)內(nèi)的細(xì)胞毒性蛋白(穿孔素、顆粒酶B 和顆粒溶解素等);(2)組成性表達(dá)或通過(guò)與靶細(xì)胞相互作用誘導(dǎo)表達(dá)FasL和TRAIL，分別誘導(dǎo)Fas(CD95/Apo21) 和DR4/DR5介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡;(3)通過(guò)膜結(jié)合形式或分泌可溶性細(xì)胞因子;(4)ADCC作用。

　　3.2 細(xì)胞因子介導(dǎo)的殺傷作用

　　N K細(xì)胞能分泌多種效應(yīng)細(xì)胞因子，如IFN�拨谩�TNF、粒細(xì)胞�簿奘杉�(xì)胞集落刺激因子、IL��5、IL��10 、IL��13 等。在NK細(xì)胞不同分化階段所產(chǎn)生的細(xì)胞因子并不完全相同，如成熟的NK細(xì)胞在獲得產(chǎn)生IFN�拨媚芰Φ耐瑫r(shí)卻喪失了分泌Th2型細(xì)胞因子的功能[14] 。TNF可通過(guò)改變靶細(xì)胞溶酶體的穩(wěn)定性,導(dǎo)致多種水解酶外漏，影響細(xì)胞膜磷脂代謝，活化靶細(xì)胞核酸內(nèi)切酶，降解基因組DNA，改變靶細(xì)胞糖代謝使組織中pH降低等機(jī)制殺傷靶細(xì)胞。IFN�拨媚芤种颇[瘤細(xì)胞增殖，阻斷腫瘤血管形成，激活巨噬細(xì)胞及上調(diào)多種類型細(xì)胞的MHC Ⅰ、Ⅱ分子的表達(dá)而刺激抗原提呈等。

　　4 NK細(xì)胞的臨床應(yīng)用

　　4.1 NK細(xì)胞與異基因造血干細(xì)胞移植

　　4.1.1 NK細(xì)胞的移植物抗白血病(GVL)作用 KIR不相合的異基因造血干細(xì)胞移植在根治急性白血病方面療效確切，已應(yīng)用于臨床[15]。在異基因造血干細(xì)胞移植中，如果供受者之間存在HLA�睠等位基因不相合，則供者的KIR不能識(shí)別受者相應(yīng)的HLA配體，抑制信號(hào)被阻斷，NK細(xì)胞被激活，攻擊宿主的腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生移植物抗白血病(GVL)效應(yīng)。Ruggeri等[16]報(bào)道，給嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠種植人急性粒細(xì)胞性白血病(AML)細(xì)胞，5～6周后發(fā)病，分別給予異種反應(yīng)型NK細(xì)胞(供受者KIR不相合)和同種反應(yīng)型NK細(xì)胞(供受者KIR相合)，接受異種反應(yīng)型NK細(xì)胞組的AML小鼠平均存活120d，接受同種反應(yīng)型NK細(xì)胞的小鼠在18d內(nèi)死亡,證明NK細(xì)胞具有顯著的移植物抗白血病(GVL)作用。

　　4.1.2 NK細(xì)胞可降低GVHD 異基因HSCT時(shí)，宿主源性APC可呈提抗原給CD8+細(xì)胞啟動(dòng)GVHD。Ruggeri 等[16]在小鼠allo�睟MT實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，接受致死量全身照射(total body irradiation, TBI)的H��2b小鼠在移植含有1×106T細(xì)胞的H��2d小鼠骨髓2～4 周后，全部死于GVHD;如果同時(shí)輸入4×105 同種異基因反應(yīng)性NK細(xì)胞，即使移植物中T細(xì)胞增加到2×107，受鼠也能存活120d而不發(fā)生GVHD。進(jìn)一步的研究證實(shí)，NK細(xì)胞介導(dǎo)的GvH同種異基因反應(yīng)不但本身不引起GVHD效應(yīng)，而且還能通過(guò)清除受者的APC抑制由T細(xì)胞介導(dǎo)的GVHD效應(yīng)。此外，小鼠allo�睟MT前輸入活化的NK細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子�拨�(TGF�拨�)，也可能是抑制GVHD 的原因之一[17��19]。

　　4.1.3 KIR與移植物的植活 Ruggeri等[16]在小鼠allo�睟MT實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)受者淋巴造血系細(xì)胞是同種異基因反應(yīng)性NK細(xì)胞的靶細(xì)胞。NK細(xì)胞介導(dǎo)的同種異基因反應(yīng)不僅殺傷受者APC，而且可以殺傷直接作為移植排斥反應(yīng)效應(yīng)細(xì)胞的受者T細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)提示，移植前輸入同種異基因反應(yīng)性NK細(xì)胞，可以部分替代移植前預(yù)處理抑制受者免疫功能的作用，降低預(yù)處理措施強(qiáng)度。Ruggeri等[16]在小鼠半相合(單倍體不相合)BMT 中證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)，移植同時(shí)將H��2d/b 雜交子一代供鼠的NK 細(xì)胞輸給只接受非致死量TBI 的H��2d 受鼠，供鼠骨髓細(xì)胞可以成功植入而不發(fā)生排斥反應(yīng);而只接受非致死量TBI不輸注供鼠NK 細(xì)胞的受鼠則排斥供鼠骨髓細(xì)胞。在這些小鼠BMT實(shí)驗(yàn)中，只要給接受非致死量(≤7Gy)TBI 的受鼠輸注2×105同種異基因反應(yīng)性NK細(xì)胞，即可獲得超過(guò)80%的供者型嵌合體，即使不用TBI而僅用氟達(dá)拉濱(120mg/m2)及輸注2×105同種異基因反應(yīng)性NK細(xì)胞作為預(yù)處理，受鼠也能獲得30%供者型嵌合體。機(jī)械論文發(fā)表

　　楊志剛等[20��21]以Ly49家族受體表位不合的近交系小鼠H��2b和H��2d小鼠進(jìn)行allo�睟MT，也得到與上述發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)在移植后3周，輸注供鼠NK 細(xì)胞組的受鼠外周血白細(xì)胞及骨髓CD34+細(xì)胞已恢復(fù)到正常小鼠水平，較不輸注供鼠NK細(xì)胞組顯著增高。進(jìn)一步證實(shí)同種異基因反應(yīng)性NK 細(xì)胞可以抑制移植排斥，促進(jìn)造血干細(xì)胞植入和造血及免疫重建。如果這些研究結(jié)果可以用于臨床，將會(huì)擴(kuò)展非清髓移植的適用范圍并大大提高其臨床療效。
4.2 NK細(xì)胞與自身免疫疾病

　　研究[22��23 ]表明自身反應(yīng)性T細(xì)胞與多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展密不可分，NK細(xì)胞既可促進(jìn)反應(yīng)性T細(xì)胞的增殖分化,也可抑制反應(yīng)性T細(xì)胞,從而影響自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。促進(jìn)反應(yīng)性T細(xì)胞的增殖分化的機(jī)制有：(1)產(chǎn)生IFN�拨么龠M(jìn)抗原提呈細(xì)胞活化;(2)上調(diào)OX40、2B4等T細(xì)胞共刺激分子的表達(dá);(3)上調(diào)MHC�并蝾惙肿拥谋磉_(dá)。抑制反應(yīng)性T細(xì)胞機(jī)制有：(1)直接殺傷APCs或T細(xì)胞;(2)產(chǎn)生IL��10、TGF�拨玫纫种菩约�(xì)胞因子;(3)增加自身反應(yīng)性T細(xì)胞WAF1的表達(dá)以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期;(4)通過(guò)NKT、Treg等調(diào)節(jié)性細(xì)胞間接抑制反應(yīng)性T細(xì)胞。自身免疫病發(fā)生過(guò)程中炎性反應(yīng)可產(chǎn)生多種趨化因子，NK細(xì)胞表面可表達(dá)趨化因子受體，如CX3CR1、CCR2等，從而被趨化因子招募至相應(yīng)炎性組織部位發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[23]。有研究者[23]利用動(dòng)物模型已證實(shí)NK細(xì)胞能夠通過(guò)CD94/NKG2A�睶a��1分子作用調(diào)節(jié)自身反應(yīng)性T細(xì)胞，不表達(dá)Qa��1分子的自身反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞能被NKG2A+NK細(xì)胞直接殺傷,提示NK細(xì)胞有望被應(yīng)用于自身免疫病的治療。

　　4.3 KIR與妊娠

　　妊娠期間蛻膜的NK細(xì)胞能通過(guò)其抑制型和激活型受體選擇性地識(shí)別滋養(yǎng)層HLA�睮等位基因的表達(dá)產(chǎn)物，并提供自身信號(hào)去控制NK細(xì)胞的應(yīng)答，從而調(diào)節(jié)胎兒和母體連結(jié)處的免疫應(yīng)答，在同種異體識(shí)別機(jī)制中起著重要的作用。Chao等[24]比較了正常和異常妊娠者蛻NK細(xì)胞上KIR的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)異常妊娠者表達(dá)特殊KIR的蛻膜NK細(xì)胞的比例較正常者有明顯的下降，這說(shuō)明KIR可能參與植入位點(diǎn)母體對(duì)胎兒的同種異體識(shí)別。大多KIR能識(shí)別HLA�睠分子表面特殊的抗原決定簇，既能激活NK細(xì)胞，也能中斷激活信號(hào)從而抑制NK細(xì)胞的功能。KIR表達(dá)在蛻膜NK細(xì)胞上，其識(shí)別的HLA�睠分子表達(dá)于滋養(yǎng)層上，KIR通過(guò)與滋養(yǎng)層HLA�睠相互作用和提供滋養(yǎng)層損傷入侵信號(hào)而在妊娠期間起調(diào)節(jié)作用。Varla Leftherioti等[25]對(duì)不明原因的自發(fā)性流產(chǎn)進(jìn)行調(diào)查中也證實(shí)了此觀點(diǎn)。

　　5 結(jié)語(yǔ)

　　盡管許多學(xué)者在NK細(xì)胞的亞群、受體、免疫效應(yīng)機(jī)制及臨床應(yīng)用等方面做了大量研究,但仍有許多問(wèn)題尚未解決,例如如何建立大規(guī)模培養(yǎng)純化NK細(xì)胞的方法;病毒、腫瘤逃逸NK細(xì)胞監(jiān)視具體機(jī)制是如何的;如何更好促進(jìn)NK細(xì)胞免疫效應(yīng)等，以上問(wèn)題尚有待世人的進(jìn)一步深入研究。

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