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SDF1/CXCR4拮抗劑AMD3100 應用方面的研究進展

作者:周瑞明，曾榮時間:2011-03-23 14:35:44 來源:www.455685.com 閱讀次數:2275次 ]

【摘要】 AMD3100是基質細胞衍生因子1(SDF1)受體CXCR4阻斷劑，能有效阻斷SDF1/CXCR4軸的生理功能;SDF1/CXCR4軸在介入干細胞動員、遷移、歸巢，胚胎發育，免疫調節，炎癥反應，免疫性疾病，HIV感染，腫瘤細胞的生長遷移等等方面起重要作用。AMD3100能夠快速有效動員骨髓造血干細胞和間充質干細胞，抑制腫瘤細胞的生長和轉移，阻斷HIV1感染T淋巴細胞的結合位點，抑制某些炎癥性和免疫性疾病進展。因此對AMD3100的深入研究將有助于臨床安全有效動員干細胞用于損傷組織的修復，能夠為臨床治療HIV1感染和某些腫瘤提供新的途徑。該文綜述了AMD3100應用方面的研究進展。

【關鍵詞】 AMD3100;SDF1 ;CXCR4;動員;綜述文獻

AMD3100(商品名為Plerixafor)是基質細胞衍生因子1(SDF1)受體CXCR4 的非肽類阻斷劑,人類對AMD3100的研究源于其對HIV1的抗感染作用，后來人們通過研究其抗HIV1感染作用機理發現AMD3100能特異性與CXCR4結合,阻斷SDF1/CXCR4軸參與的生理過程，由此人類對AMD3100的研究進入了新的階段。目前人們發現AMD3100能夠快速有效的動員造血干/ 祖細胞[1]、在介入HIV 病毒感染T細胞、抑制腫瘤細胞的增殖與遷移、炎癥、類風濕關節炎和哮喘等方面都有重要作用。本文就AMD3100近10年來應用方面的研究進展作一綜述如下。

　　1 AMD3100的生物學作用基礎

　　SDF1是一種CXC亞家族趨化因子,被命名為CXCL12 ,種群間保守性極強, 鼠和人的SDF1氨基酸序列有99%相同。編碼區含267bp,編碼89 個氨基酸殘基多肽。SDF1最初被認為是B 系祖細胞的生長因子，與其它因炎癥誘導產生的趨化因子不同,SDF1由骨髓基質細胞、骨髓內皮細胞等持續產生,并在胚胎生長發育期,為B淋巴細胞的生成、骨髓髓系細胞的生成、神經元形成和心血管內皮細胞發展所必須[2]。英語論文發表

　　SDF1的趨化作用由其受體CXCR4介導，SDF1與CXCR4結合相互作用才能啟動下游信號通路。CXCR4具有類似于IL8 受體的結構,因其順序與其它CXC 趨化因子受體基因類似,故稱其為CXCR4 。CXCR4 廣泛的表達在血液、免疫和中樞神經系統細胞上。CXCR4是一種與G蛋白偶聯而介導信號傳導途徑的7跨膜受體，它能夠通過增加細胞內鈣離子濃度來傳遞信號，有強效淋巴細胞趨化活性。SDF1/CXCR4軸是造血干細胞動員、遷移、歸巢的關鍵性因素[3]，在胚胎發育，免疫調節，炎癥反應，免疫性疾病，HIV感染，腫瘤細胞的遷移等方面也起重要作用。

　　AMD3100是一種人工合成的大環類SDF1受體CXCR4特異性拮抗劑，AMD3100可有效地與CXCR4結合阻斷SDF1與CXCR4之間的信號轉導但不能對CXCR4產生激動作用，這是AMD3100發揮生物學作用的基礎。CXCR4受體的配體主要結合位點為第Ⅳ和第Ⅵ跨膜區的Aspl71與Asp262及位于第Ⅶ跨膜區的Glu288，其中Glu288為AMD3100阻斷SDF1結合的主要位點。

　　2 AMD3100在干細胞/組細胞動員中的作用

　　CXCR4在造血干/祖細胞上高表達，骨髓基質細胞和內皮細胞持續分泌的SDF1對這類細胞具有很強的趨化性，SDF1/CXCR4在干細胞的遷移與歸巢中起著非常重要的作用[1]。干細胞歸巢和植入與白細胞遷移至炎癥部位或淋巴細胞歸巢至淋巴結相似，該過程中，造血干/祖細胞需跨越血管內皮細胞和細胞外基質進入骨髓龕位，在此與基質細胞作用并在黏附分子、SDF1及生長刺激因子作用下進行自我更新和增殖分化，從而實現了歸巢和植入。E選擇素和P選擇素介導干細胞在內皮細胞層的滾動，隨后內皮細胞分泌的SDF1激活CXCR4干細胞并觸發了LFA1/ICAM和VLA4/VCAM1間作用而使干細胞黏附于內皮細胞上，而VLA4和vLA5與細胞外基質纖維結合素的作用使干細胞穿過細胞外基質并順著SDF1濃度梯度遷移至骨髓龕位[3]。可見SDF1/CXCR4相互作用始終貫穿于歸巢和植入過程并起著決定性作用。動員則是和歸巢相反的過程，可能是一個多步驟過程，在細胞因子和趨化因子作用下，介導造血干細胞錨定于骨髓基質細胞的黏附分子被破壞，其中SDF1/CXCR4是該過程的關鍵性調節因子[3]。

　　AMD3100作為SDF1/CXCR4軸的特效拮抗劑能夠有效阻斷SDF1與CXCR4的相互作用而對CXCR4又沒有激動作用，這就使得AMD3100理論上可能成為一種有效的干細胞動員劑，為某些需要采用干細胞/祖細胞移植治療的疾病提供足夠的干細胞來源。Fruehauf 等[4]報道,在MM和NHL患者動員時,聯合應用AMD3100+GCSF比單用GCSF動員干細胞的效果更好。在另外一些學者的研究中，A+G動員方案的有效性和安全性都優于單獨應用GCSF動員方案[5]。在單獨應用AMD3100動員干細胞方面，Devine等[6]的研究認為單獨獨應用AMD3100也能快速而有效的動員造血干細胞到外周血。Hess等[7]的研究則表明AMD3100對造血干/祖細胞的動員能力優于造血干/祖細胞的動員“金標準”——單獨應用GCSF或者聯合應用GCSF與其增效劑。近幾年來有研究表明骨髓間充質干細胞(BMSCs)同樣表達CXCR4，而且通過短期的細胞因子刺激能夠上調BMSCs上CXCR4的表達，SDF1/CXCR4軸在BMSCs遷移和歸巢中扮演非常重要的角色[8],這表明AMD3100同樣具備動員BMSCs的能力。正是由于大量的臨床研究證明AMD3100是一種比GCSF更加有效而安全的干細胞動員劑，2008年12月18日美國FDA批準Genzyme公司生產的AMD3100的注射劑作為一種罕用藥上市，用于需要接受干細胞骨髓移植的多發性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤等成年腫瘤患者的干細胞動員和移植環節，隨著該藥的正式上市，AMD3100的臨床應用研究將會被推向新的深度，其應用前景將更加廣闊。

　　AMD3100對造血干細胞/祖細胞的動員機制目前已基本闡明，AMD3100的這一作用源于其對SDF1/CXCR4軸的阻斷作用。Simon 等[9]的研究證實,AMD3100 作為SDF1 配體綁定的特異性拮抗劑,其對CXCR4的阻斷作用是慢性可逆的，AMD3100通過阻斷SDF1/ CXCR4的相互作用與信號傳遞,并協同性下調黏附分子的表達，使得骨髓微環境中高表達的SDF1對造血干/ 祖細胞失去了趨化性，造血干/ 祖細胞無法順著SDF1濃度梯度進行跨內皮細胞移行并遷移至骨髓龕位，從而達到動員骨髓造血干/祖細胞進入外周血循環的效果。而目前臨床上的“金標準”動員劑GCSF動員骨髓造血干/祖細胞進入外周血的機制則并未完全闡明。

　　3 AMD3100在腫瘤治療中的作用

　　腫瘤細胞和干細胞具有某些共性，比如分化程度低、生長迅速、易于遷移等。一些研究表明，某些腫瘤細胞上也高表達CXCR4，而某些高表達SDF1的器官或組織往往成為這些腫瘤細胞的優先轉移目的地[10]，表明腫瘤細胞在遷移機制方面似乎也具有共性，SDF1/CXCR4在腫瘤細胞的擴散轉移中可能也扮演著非常重要的角色。已有研究證實SDF1/CXCR4軸在卵巢癌和乳腺癌細胞的生長和轉移中起非常重要的作用，而AMD3100則能夠明顯抑制這類癌細胞的轉移[11]。Kawaguchi等[12]研究發現SDF1/ CXCR4軸在SCID小鼠成人白血病(ATL)模型中淋巴瘤細胞的轉移起重要作用，AMD 3100能夠明顯抑制淋巴瘤細胞向肝、肺、脾等組織的轉移，在研究人類ATL患者的淋巴瘤細胞的轉移過程中，他們得出了同樣的結果。另外有些研究還顯示AMD3100能夠通過下調VEGF和MMP9的表達而抑制直腸結腸癌細胞的浸潤和轉移能力[13]，表明AMD3100除了通過阻斷SDF1/CXCR4軸外還能通過其他機制抑制腫瘤細胞的浸潤和轉移能力。最近Azab等[14]的研究發現AMD3100還能夠通過將某些腫瘤細胞動員到周圍循環中，破壞腫瘤賴以生長的微環境，從而增加腫瘤細胞對細胞毒藥物的敏感性，促進腫瘤細胞的凋亡。這為AMD3100應用于腫瘤治療方面提供了一種新的思路，AMD3100可作為細胞毒藥物的輔助劑或者增強劑應用于腫瘤治療。英語論文發表

　　在利用AMD3100抑制腫瘤細胞的生長轉移的特點治療某些腫瘤方面還存在一些不確定性。Kim等[15]在體外實驗發現AMD3100除了能明顯抑制SDF1、引起的骨髓瘤細胞遷移之外，在一定條件下還有刺激骨髓瘤細胞生長的作用，這表明AMD3100治療腫瘤的安全性還有待進一步研究。

　　4 AMD3100在HIV感染中的作用

　　HIV1感染機體首先以CXCR5為輔佐受體感染單個核細胞，該期患者多無明顯臨床癥狀，隨后再感染CD4+T 細胞，此期表現出獲得性免疫缺陷綜合征。SDF1受體CXCR4為HIV1感染CD4+T細胞的共同受體與融合素，能夠與CD4+T細胞產生協同作用,參與HIV1表面糖蛋白gp120與CD4+抗原的結合，介導HIV1病毒侵入CD4+T細胞,HIV1病毒能夠與CXCR4 的N端的多個結構域結合。SDF1和AMD3100與CXCR4的結合能阻斷受體與HIV 的結合位點防止HIV1 進入細胞而發揮抗HIV1感染作用。Fransen等[16]研究發現AMD3100能夠有效的抑制這種通過CXCR4感染的HIV1病毒, AMD3100抑制HIV1病毒感染的IC50值為1～10mg/L。但應用高劑量AMD3100時會引起心臟不良反應，故目前對AMD3100用于此適應證的研究已經被終止。AMD3100在抗HIV1感染方面的研究與應用將被具有可選擇性阻斷gp120與CXCR4的相互作用而不妨礙CXCR4與天然配體的結合和下游區域信號的產生的衍生物所取代。

　　5 AMD3100在炎性疾病和免疫性疾病中的作用

　　SDF1/CXCR4軸在很多免疫性疾病和炎性疾病中都起作非常重要的作用，早在2000年Gonzalo等[17]就發現其在ADD發病中起著關鍵作用作用;而Xu等[18]的研究則表明SDF1/CXCR4軸在肺損傷和纖維化的病理過程中起著非常重要的作用。2002年Lukacs等[19]應用AMD3100治療肺及呼吸道的過敏性炎性疾病，發現其在動物體內能夠抑制這類炎癥反應，說明AMD3100在治療某些炎性疾病時是有效的。而Watanabe等[20]在博來霉素誘導的小鼠肺纖維化模型上在用博來霉素處理的同時應用AMD3100,發現AMD3100對小鼠的肺纖維化進程有明顯的抑制作用,當在應用博來霉素處理小鼠發生肺部損傷之后再用AMD3100處理則加快了小鼠的肺纖維化進程，這說明AMD3100在治療某些炎性疾病時可能具有雙重性，其安全性有待進一步的研究。

　　大量研究表明，類風濕性關節炎(RA)滑膜上SDF1表達增高,在滑膜內有表達CXCR4的T細胞大量聚集[21]，說明SDF1/CXCR4軸參與RA的發病。另有研究發現SDF1在強直性脊柱炎患者滑膜成纖維細胞和滑膜組織表達增多,提示SDF1/ CXCR4軸在強直性脊柱炎病變的發展與持續中可能起重要作用。Matthys等[22]研究發現AMD3100能夠有效的抑制IFNγ受體缺陷的小鼠自身免疫性關節炎，說明AMD3100對上述免疫性疾病有明顯的抑制作用，但由于這類疾病往往需要長期用藥，而長期應用AMD3100會對SDF1/ CXCR4軸的正常生理功能產生嚴重的干擾，引起較多的不良反應。因此AMD3100治療上述免疫性疾病的應用前景并不樂觀。
6 結語

　　由于在抗HIV1感染、治療炎性反應和免疫性疾病方面，長期應用AMD3100引起多方面的副作用，故目前該藥主要應用于干細胞動員和某些腫瘤疾病的治療領域。干細胞具有多向分化的潛能，在組織的修復與重建方面具有廣闊的前景，利用干細胞移植修復某些損傷性組織已經成為目前干細胞研究領域的一大熱點，目前這方面的研究主要是采用異體干細胞移植和自體干細胞體外培養、擴增或者預處理后回植。而動員干細胞是應用干細胞修復損傷組織的前提，AMD3100動員骨髓干細胞安全而有效，使得其在損傷組織修復方面具有應用前景。目前已有研究發現AMD3100可以用于血管損傷的修復[23]，但AMD3100能否用于其它損傷組織的修復?采用什么方法用于這些損傷組織的修復?這些方面的問題有待人們更深入的研究。

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