【摘要】  目的 觀察氟伐他汀（Fluvastatin，F(xiàn)lu）對糖尿病大鼠心功能及心室重塑的影響。方法 SD大鼠，腹腔注射鏈脲佐菌素制備糖尿病模型。觀察氟伐他汀及氟伐他汀與胰島素(Insulin,Ins)聯(lián)合治療對糖尿病大鼠體重、血糖、心功能及心室重塑的影響。結(jié)果 氟伐他汀對糖尿病大鼠體重、血糖無明顯影響（P＞0.05），可減少糖尿病大鼠心電圖異常的發(fā)生，減緩左室收縮壓、左室舒張末期壓、左室內(nèi)壓變化速率和左室內(nèi)壓上升達(dá)最大速率所需時間等心功能指標(biāo)的惡化，以及抑制左心室肥厚和左心室指數(shù)的增加（P＜0.05）。結(jié)論 氟伐他汀對糖尿病大鼠心肌病變具有保護(hù)作用。

【關(guān)鍵詞】  氟伐他汀；糖尿病心肌病變；心功能；心室重塑；大鼠

　　Abstract: Objective  To observe the effects of fluvastatin on cardiac function and ventricular remodeling in diabetic rats. Methods  Diabetic model was established by administration of steptozotocin intraperitoneally in SD rats to observe the effects of fluvastatin and combined insulin therapy on body weight, blood sugar, 24hours metabolism, cardiac function and ventricular remodeling of diabetic rats. Results  There were no significant effects of fluvastatin on body weight, blood sugar and 24hours metabolism on diabetic rats (P>0.05),however, fluvastatin improved the parameters of ECG, cardiac function and ventricular remodeling in diabetic rats(P<0.05).Conclusion  Fluvastatin has a protective effect on myocardiopathy in diabetic rats.

　　Key words: fluvastatin; diabetic cardiomyopathy; cardiac function; ventricula remodeling;rat職稱論文發(fā)表網(wǎng)站

　　糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy ,DCM) 是糖尿病患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一 ,已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。大量的研究表明，氟伐他汀除降脂作用外還具有穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、保護(hù)內(nèi)皮、清除自由基、抗炎、抗血管及心肌組織增生［1-8］等多種作用。目前氟伐他汀在防治心腦血管疾病方面的研究已引起人們的廣泛關(guān)注，但對糖尿病心肌病變的預(yù)防作用則少有報道。本實(shí)驗(yàn)采用鏈脲佐菌素( streptozotocin ,STZ) 復(fù)制大鼠1型糖尿病模型,探討氟伐他汀及氟伐他汀聯(lián)合胰島素對糖尿病大鼠心肌病變的保護(hù)作用，為其用于防治糖尿病并發(fā)癥，拓展其臨床用途提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

　　1  材料和方法

　　1.1  實(shí)驗(yàn)動物

　　健康成年SD大鼠,雄性,SPF級，體重210～230g ,購于寧夏醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心。

　　1.2  藥品與試劑

　　鏈脲佐菌素(美國Sigma公司，貨號：S0130038K1523) ,氟伐他汀(北京諾華制藥公司，批號:X0542)，精蛋白鋅胰島素注射液（江蘇萬邦生化醫(yī)藥有限公司，批號:20081018）。

　　1.3  儀器
 
　　BL-420E+生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)、PT-100生物壓力傳感器（成都泰盟科技有限公司）,Surestep強(qiáng)生血糖儀(強(qiáng)生中國醫(yī)療器材有限公司)。

　　1.4  動物模型的構(gòu)建

　　120只健康成年SD大鼠,隨機(jī)抽取10只作為正常對照組(NC) ,其余用于糖尿病模型制備。大鼠禁食12h，一次性腹腔注射STZ 65 mg/kg ，注射72h后，尾靜脈采血測血糖,以血糖≥16.7 mmol/L確定為糖尿病模型成立。正常對照組大鼠腹腔注射同體積的檸檬酸－檸檬酸鈉緩沖液。

　　1.5  分組及給藥

　　將成模大鼠按血糖、體重分為6組:糖尿病模型組、氟伐他汀低、中、高劑量（2、6、18mg/ kg) 組、氟伐他汀中劑量+胰島素組（6mg/ kg+2U/kg）、胰島素組（2U/kg）。氟伐他汀各劑量組每天灌胃1次，氟伐他汀中劑量+胰島素組除每天灌胃氟伐他汀1次另皮下注射胰島素1次，胰島素組每日皮下注射胰島素1次，正常對照組及模型組給予等體積生理鹽水灌胃，連續(xù)給藥8周。實(shí)驗(yàn)期間，各組大鼠均正常喂養(yǎng)，自由飲水。

　　1.6  觀察指標(biāo)及檢測

　　實(shí)驗(yàn)期間，動態(tài)監(jiān)測動物一般情況、體重、血糖、24h代謝及死亡情況。飼養(yǎng)至8周后，將存活大鼠分別腹腔注射水合氯醛溶液（0.36g/kg）麻醉,仰臥固定。 ①用BL-420E+生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)信號采集處理系統(tǒng)記錄大鼠Ⅱ?qū)��?lián)［9］心電圖20min；②行頸正中切口,氣管插管，手術(shù)游離右頸總動脈,經(jīng)右頸總動脈向左心室插入心室導(dǎo)管，穩(wěn)定20 min 后,用BL-420E+生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)信號采集處理系統(tǒng)記錄并測量左室收縮壓(LVSP) 、左室舒張末期壓(LVEDP) 、左室內(nèi)壓變化速率(±dp /dtmax) 和左室內(nèi)壓上升達(dá)最大速率所需時間(t) 等心功能指標(biāo)；③完成心功能記錄后立即處死動物,開胸取出心臟,稱取全心濕重、游離左心室并稱重。分別計算全心相對重量（心臟指數(shù)）、左心室相對重量（左心室指數(shù)）。

　　1.7  統(tǒng)計學(xué)方法

　　實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，SPSS 11.5 統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理，計量資料的組間比較采用方差分析。

　　2  結(jié)果

　　2.1  氟伐他汀對動物一般狀況的影響 職稱論文發(fā)表網(wǎng)站
 
　　實(shí)驗(yàn)期間，正常組大鼠活潑、健壯、皮毛有光澤,毛發(fā)柔順、濃密、潔凈，對外界反應(yīng)靈敏。與正常組比較，模型組大鼠給藥3d后逐漸出現(xiàn)消瘦、多飲多尿、對外界反應(yīng)遲鈍,乏力懶動,皮毛無光澤,毛發(fā)稀疏、易脫落、易臟；小便腥臊酮臭味加重、大便溏稀；部分大鼠出現(xiàn)皮膚破損、潰瘍、白內(nèi)障、死于腸梗阻等。與模型組比較，氟伐他汀各劑量組也出現(xiàn)消瘦、多飲多尿、小便腥臊酮臭味加重等，但皮毛稍有光澤，對外界反應(yīng)相對靈敏，且白內(nèi)障、皮膚破損潰瘍及腸梗阻的發(fā)生明顯減少。氟伐他汀中劑量+胰島素組和胰島素組，在給藥1周后動物一般狀況較模型組明顯改善，體重增加，毛色恢復(fù)光澤，反應(yīng)靈敏，但仍不及正常組。

　　2.2  氟伐他汀對糖尿病大鼠血糖的影響

　　與正常組比較，模型組及氟伐他汀各劑量組空腹血糖水平均明顯升高（P＜0.01），氟伐他汀中劑量+胰島素組和胰島素組空腹血糖差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；氟伐他汀各劑量組與模型組比較，空腹血糖變化不明顯（P＞0.05）；氟伐他汀中劑量+胰島素組和胰島素組空腹血糖明顯低于模型組（P＜0.01），見表1。隨機(jī)檢測非空腹血糖，胰島素干預(yù)組與模型組及氟伐他汀各劑量組相近。表1    氟伐他汀對糖尿病大鼠血糖的影響(略)

　　2.3  氟伐他汀對糖尿病大鼠存活率的影響

　　飼養(yǎng)期間，正常組大鼠無一死亡，存活率100%；模型組12只，死亡6只，模型組存活率為50%；氟伐他汀2、6mg/kg和18mg/kg各組11只，分別死亡5、5只和4只，存活率分別為54.45%、54.55%和63.64%；氟伐他汀中劑量+胰島素組9只，死亡2只，存活率為77.78%；胰島素組11只，死亡3只，存活率為72.73%。

　2.4  氟伐他汀對糖尿病大鼠心電圖的影響

　　觀察Ⅱ?qū)��?lián)心電圖，與正常組比較，模型組大鼠心電圖QRS波出現(xiàn)嚴(yán)重的高電壓波形并且ST段明顯抬高；氟伐他汀各劑量組大鼠心電圖較模型組相比QRS波幅不同程度的降低，ST段抬高幅度也有不同程度下降；氟伐他汀中劑量+胰島素治療組和胰島素組大鼠心電圖較單純使用氟伐他汀組明顯好轉(zhuǎn)，但氟伐他汀中劑量+胰島素組未表現(xiàn)出明顯優(yōu)于單用胰島素組的治療效果，見圖1(封2)。

　　2.5  氟伐他汀對心功能指標(biāo)的影響

　　氟伐他汀及胰島素干預(yù)8周后，模型組大鼠心功能與正常組相比LVSP、LVEDP、+ dp /dtmax、- dp /dtmax和室內(nèi)壓上升達(dá)最大速率所需時間( t-dp /dt)等心功能各項(xiàng)指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。與模型組相比，氟伐他汀各劑量組的LVSP、LVEDP、+ dp /dtmax 、 - dp /dtmax和t-dp /dt均體現(xiàn)出不同程度好轉(zhuǎn)，尤以6mg/kg組改善最為明顯（P＜0.05，P＜0.01）；氟伐他汀中劑量+胰島素組和胰島素組LVSP、LVEDP、+ dp /dtmax、-dp/dtmax和t-dp/dt均明顯好轉(zhuǎn)（P＜0.05，P＜0.01）。表2  氟伐他汀對糖尿病大鼠心功能指標(biāo)的影響(略)

　　2.6  對糖尿病大鼠心室重塑指標(biāo)的影響

　　與正常組比較,模型組和氟伐他汀各劑量組心臟指數(shù)和左心室指數(shù)均明顯增高（P＜0.01）。胰島素組心臟指數(shù)較正常組無明顯差異，左心室指數(shù)較正常組升高（P＜0.01）。與模型組相比,氟伐他汀低、中、高劑量組心臟指數(shù)明顯減低（P＜0.01）。氟伐他汀中劑量組、胰島素組左心室指數(shù)明顯減低（P＜0.05），氟伐他汀低、高劑量組無明顯減低（P＞0.05）。與胰島素組比較，模型組及氟伐他汀低、高劑量組左心室指數(shù)均明顯升高（P＜0.05）。但與胰島素組比較氟伐他汀中劑量組與氟伐他汀中劑量+胰島素組左心室指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表3  氟伐他汀對STZ大鼠心室重塑指標(biāo)的影響(略)

　　3  討論

    糖尿病心肌病變是由糖尿病狀態(tài)所導(dǎo)致的一種心臟疾病，與血管及瓣膜病理改變無關(guān)，隨著病情的發(fā)展逐漸出現(xiàn)心肌收縮力減弱，心肌舒張受限，每搏心輸出量顯著減少，并出現(xiàn)代償性的左心室肥厚，最終導(dǎo)致充血性心力衰竭［10］。 目前，人們通過大量的研究工作發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑，β－腎上腺素能受體阻斷劑及鈣離子阻斷劑對糖尿病心臟病有一定的防治作用，但臨床效果均不甚理想。因此，尋找從多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)干預(yù)糖尿病性心肌病變的發(fā)生發(fā)展，是極其有意義的。

    鏈脲佐菌素復(fù)制的大鼠糖尿病模型，3周后已發(fā)生心臟受損,出現(xiàn)符合人類糖尿病心肌病特征性心肌結(jié)構(gòu)的改變,繼而引發(fā)心肌病變［11］。本研究結(jié)果顯示,在持續(xù)高血糖8周后糖尿病大鼠也出現(xiàn)全心臟和左心室心肌肥厚，與相關(guān)文獻(xiàn)報道相符，提示糖尿病大鼠8周后出現(xiàn)明顯的心肌病變。職稱論文發(fā)表網(wǎng)站

    氟伐他汀是第一個全化學(xué)合成的降膽固醇藥物,為羥甲戊二酰輔酶還原酶抑制劑，因其有特殊的開環(huán)結(jié)構(gòu)，無需代謝轉(zhuǎn)化就具有良好藥理活性，已被臨床廣泛應(yīng)用于降脂治療。近年來有研究表明氟伐他汀具有調(diào)脂以外的多種作用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，氟伐他汀干預(yù)8周后，其對糖尿病大鼠體重，血糖及24h代謝水平無明顯的改善作用，但可提高糖尿病大鼠的存活率，提示氟伐他汀可能減少糖尿病大鼠致命性心血管事件的發(fā)生。有報道，在實(shí)驗(yàn)性糖尿病狗的心臟上發(fā)現(xiàn)其左心室順應(yīng)性降低, 其結(jié)締組織增加, 而糖尿病大鼠心臟則表現(xiàn)出心室肌收縮速度降低, 收縮時間延長、舒張延遲［12］。陳修等研究表明，左心室壁出現(xiàn)肥厚時，心電圖會出現(xiàn)QRS波群電壓增高，心肌供血不良時心電圖會出現(xiàn)ST段移位［9］，本研究結(jié)果顯示氟伐他汀各劑量組與模型組相比較，心電圖、心臟指數(shù)及心室指數(shù)出現(xiàn)了不同程度的改善，心功能指標(biāo)也不同程度的優(yōu)于模型組，提示氟伐他汀可抑制糖尿病大鼠心肌病變的發(fā)生發(fā)展，從而對糖尿病心肌病產(chǎn)生保護(hù)作用。

    目前針對糖尿病并發(fā)癥的防治，首要措施仍是控制血糖。有報道1型糖尿病患者心室增加的厚度可通過嚴(yán)格控制血糖，1年后得到部分逆轉(zhuǎn)［13］。本次實(shí)驗(yàn)旨在觀察氟伐他汀對糖尿病心肌病變保護(hù)作用的基礎(chǔ)上，設(shè)立了胰島素聯(lián)合氟伐他汀治療組，設(shè)想在采用胰島素降血糖的基礎(chǔ)上輔助于氟伐他汀將有助于進(jìn)一步緩解糖尿病心肌病變的發(fā)生發(fā)展，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，氟伐他汀中劑量+胰島素組的治療效果并未顯現(xiàn)出良好的協(xié)同作用。胰島素聯(lián)合氟伐他汀降脂外效應(yīng)是否可實(shí)現(xiàn)對糖尿病心肌病更好的抑制作用，仍需更多實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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